Pequenas moléculas no tratamento de COVID
Jun 09, 2024Transdução de Sinal e Terapia Direcionada volume 7, Número do artigo: 387 (2022) Citar este artigo
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O surto de COVID-19 tornou-se uma crise global e trouxe graves perturbações às sociedades e economias. Até agora, terapêuticas eficazes contra a COVID-19 são muito procuradas. Juntamente com a nossa melhor compreensão da estrutura, função e processo patogénico do SARS-CoV-2, foram desenvolvidas muitas moléculas pequenas com potenciais efeitos anti-COVID-19. Até agora, várias estratégias antivirais foram exploradas. Além da inibição direta de proteínas virais, como RdRp e Mpro, a interferência de enzimas hospedeiras, incluindo ACE2 e proteases, e o bloqueio de vias imunorreguladoras relevantes representadas pelas vias JAK/STAT, BTK, NF-κB e NLRP3, são consideradas viáveis no desenvolvimento de medicamentos. O desenvolvimento de pequenas moléculas para tratar a COVID-19 foi alcançado por diversas estratégias, incluindo design e triagem de compostos principais auxiliados por computador, descoberta de produtos naturais, reaproveitamento de medicamentos e terapia combinada. Várias pequenas moléculas representativas do remdesivir e do paxlovid foram comprovadas ou autorizadas para uso emergencial em muitos países. E muitos candidatos entraram na fase de ensaios clínicos. No entanto, devido às características epidemiológicas e aos problemas de variabilidade do SARS-CoV-2, é necessário continuar a explorar novas estratégias contra a COVID-19. Esta revisão discute as descobertas atuais no desenvolvimento de pequenas moléculas para o tratamento da COVID-19. Além disso, são discutidos seu mecanismo detalhado de ação, estruturas químicas e eficácias pré-clínicas e clínicas.
A COVID-19, causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), causou mais de 6 milhões de mortes em todo o mundo.1 O SARS-CoV-2 é um betacoronavírus e possui um genoma de RNA de cadeia simples de sentido positivo que contém 14 quadros de leitura abertos (ORFs) (Fig. 1). Duas ORFs codificam as poliproteínas PP1a e PP1b.2 Quatro ORFs codificam uma série de proteínas estruturais, incluindo as proteínas spike (S), membrana (M), envelope (E) e nucleocapsídeo (N). No ciclo de vida do SARS-CoV-2, a proteína S, que reconhece o receptor ACE2 humano e é clivada pelas proteases do hospedeiro, é responsável pela ligação do vírus e entrada nas células hospedeiras.3,4 Posteriormente, Mpro e PLpro são necessários para a produção e função de proteínas não estruturais (NSPs). A principal RNA polimerase dependente de RNA NSP (RdRp, também conhecida como NSP12) catalisa a síntese de RNA viral e desempenha um papel central no ciclo de vida do SARS-CoV-2.5,6,7 Portanto, direcionar essas proteínas funcionais é uma estratégia racional para inibir a infecção e a replicação do SARS-CoV-2. A infecção por SARS-CoV-2 ativa o sistema imunológico do hospedeiro, o que pode provocar uma resposta inflamatória disfuncional e causar danos aos órgãos.8,9,10 Portanto, as intervenções terapêuticas direcionadas ao sistema imunológico também são abordagens potenciais para a terapia da COVID-19.
Ilustração esquemática do genoma do SARS-CoV-2 e sua estrutura. O tamanho do genoma do SARS-CoV-2 é próximo de 30 kb; contém 14 quadros de leitura abertos (ORFs) e codifica 29 proteínas. Duas ORFs, compreendendo aproximadamente dois terços do genoma, codificam duas poliproteínas, que são digeridas pela protease M (Mpro) e pela protease semelhante à papaína (PLpro) em 16 proteínas não estruturais (nsps). Quatro ORFs codificam uma série de proteínas estruturais, incluindo as proteínas spike (S), membrana (M), envelope (E) e nucleocapsídeo (N).
Pequenas moléculas direcionadas a sinais e funções específicas são amplamente aplicadas no tratamento de doenças. Em comparação com produtos biológicos, como anticorpos monoclonais e produtos plasmáticos, as moléculas pequenas são mais flexíveis na ligação com moléculas alvo quando atuam como antagonistas ou agonistas.11,12 Seu menor custo de produção e maior estabilidade também os tornam agentes terapêuticos ideais para aplicações clínicas e de pesquisa. . Paralelamente à crescente compreensão dos mecanismos patogénicos da infecção por SARS-CoV-2, pequenas moléculas provenientes de fontes naturais ou produzidas por síntese química têm demonstrado o seu imenso potencial terapêutico ao intervir em vários processos.13,14,15 O desenvolvimento de pequenas moléculas para tratar COVID-19 foi alcançada por meio de várias estratégias, incluindo design e triagem de compostos principais auxiliados por computador, descoberta de produtos naturais, reaproveitamento de medicamentos e terapia combinada. Nesta revisão, apresentamos uma visão abrangente dos mais recentes progressos no desenvolvimento de terapêuticas de pequenas moléculas para o tratamento da COVID-19. Estes compostos terapêuticos são classificados de acordo com as suas estruturas químicas. Os mecanismos moleculares anti-COVID-19 também são discutidos.
25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p> 
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